Lauréat 2006 Dr. Luca Scorrano, Institut Dulbecco-Telethon, Institut vénitien de médecine moléculaire, Padoue, Italie

Poste occupé au moment de l'attribution du prix
Responsable d’équipe, Institut vénitien de médecine moléculaire
Scientifique assistant Telethon, Institut Dulbecco-Telethon

Résumé
Les mitochondries sont des organelles essentielles à la vie et à la mort des cellules. Elles produisent la plupart des ATP et intègrent les signaux apoptotiques pour libérer du cytochrome C dans le cytosol où il active les caspases réceptrices. La libération de cytochrome C s’accompagne d’une fragmentation du réseau mitochondrial et de profondes modifications de la membrane intérieure de l’organelle. Cette « étape de remodelage des crêtes » est nécessaire à la libération d’une vaste majorité de cytochrome C.

L’OPA1, une protéine de la membrane mitochondriale intérieure liée à la dynamine mutée en atrophie optique dominante, semblait un candidat naturel au contrôle du remodelage des crêtes. L’OPA1 encourage la fusion en coopérant avec la mitofusine 1. Outre cette fonction de pro-fusion, l’OPA1 protège de l’apoptose en empiétant sur l’étape de remodelage des crêtes. Les oligomères qui contiennent une membrane intégrale et une OPA1 soluble, générée par une modification post-translationnelle par PARL, un protéase rhomboïde à membrane mitochondriale intérieure, sont entravés rapidement durant le remodelage des crêtes.

Le rôle essentiel du PARL dans ce processus a été confirmé en analysant une souris ayant une carence en PARL qui présentait des dysfonctionnements de plusieurs organes à cause d’une apoptose excessive. Cela est corroboré en augmentant la libération de cytochrome C qui peut être normalisée par la réintroduction ciblée d’OPA1 dans l’espace intermembranaire de PARL/mitochondrie.

Ainsi, l’étape de remodelage des crêtes contrôlée par l’OPA1 est une nouvelle étape de l’implication des mitochondries dans l’apoptose qui peut être ciblée par des moyens pharmacologiques.